Химическое строение и свойства. Злокачественная анемия (болезнь Аддисона — Бирмера) оставалась смертельным заболеванием до 1926 г., когда впервые для ее лечения применили сырую печень. Поиски содержащегося в печени антианемического фактора привели к успеху, и в 1955 г. Дороти Ходжкин расшифровала структуру этого фактора и его пространственную конфигурацию с помощью метода рентгено-структурного анализа.

Структура витамина В12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в его молекуле иона металла —

Кобальта. Кобальт связан координационной связью с четырьмя атомами азота, входящими в состав порфириноподобной структуры (называемой корриновым ядром), и с атомом азота 5,6-диметилбензимида-зола. Кобальтсодержащее ядро молекулы представляет собой плоскостную структуру с перпендикулярно расположенным к ней нук-леотидом. Последний, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и фосфорную кислоту (циановая группа, связанная с кобальтом, присутствует только в очищенных препаратах витамина, в клетке она замещается водой или гидроксильной группой). Из-за присутствия в молекуле витамина кобальта и амидного азота это соединение получило название Кобаламин.

Метаболизм. Содержащийся в пище витамин В|2 в желудочном соке связывается с вырабатываемым обкладочными клетками слизистой желудка белком — гликопротеином, получившим название внутреннего фактора Касла. Одна молекула этого белка избирательно связывает одну молекулу витамина; далее в подвздошной кишке этот комплекс взаимодействует со специфическими рецепторами мембран энтероцитов и всасывается путем эндоцитоза. Затем витамин освобождается в кровь воротной вены. При пероральном назначении высоких доз цианкобаламина он может абсорбироваться в тонком кишечнике путем пассивной диффузии без участия внутреннего фактора, но это медленный процесс. При заболеваниях желудка, сопровождающихся нарушением синтеза внутреннего фактора, всасывания кобаламина не происходит.

Цианкобаламин, Используемый в медицинской практике, в энтеро-цитах превращается в Оксикобаламин, Являющийся транспортной формой витамина. Транспорт оксикобаламина кровью осуществляется двумя специфическими белками: Транскобаламином I (р-глобулин с молекулярной массой - 120000) и Транскобаламином И ((3-глобулин с молекулярной массой 35000). Второй из этих белков в транспорте витамина играет главную роль, а транскобаламин I служит своеобразным циркулирующим депо витамина. В печени и почках оксикоба-ламин превращается в свои коферментные формы: Метилкобаламин (метил-В]2) идезоксиаденозинкобаламин(д-аденозин-В12). Кофермен-ты с током крови разносятся по всем тканям организма

Выводится из организма витамин с мочой.

Биохимические функции. К Настоящему времени известно ~ 15 различных В12-регулируемых реакций, но только две из них протекают в клетках млекопитающих — синтез метионина из гомоцистеина (явно

Не удовлетворяющий потребностям организма) и изомеризация D-ме-тилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Рассмотрим эти реакции.

1. В первой реакции Участвует Метил-В12, Являющийся Кофермен том метионинсинтазы (гомоцистеинметилтрансферазы). Фермент переносит метильную группу с 5-метил-ТГФК на гомоцистеин с обра зованием метионина:

При уменьшении содержания в диете витамина В12 синтез метио-нина метионинсинтазой снижается, но поскольку при полноценном питании метионин поступает с пищей, метаболизм белков нарушается не сразу. Вместе с тем падение активности метионинсинтазы приводит к накоплению 5-метил-ТГФК (см. схему), который образуется при восстановлении 5,10-метилен-ТГФК, т. е. исчерпывается пул других коферментов ТГФК. Таким образом, даже при условии вполне достаточного общего уровня фолатов создается их функциональный дефицит — уменьшается содержание формил - и метиленпроизводных ТГФК. Как раз эти производные, а точнее, приносимые ими одно-углеродные радикалы, необходимы для синтеза предшественников нуклеиновых кислот. Этот феномен получил название Секвестрация Пула ТГФК.

Описанная реакция служит примером тесной взаимосвязи между двумя витаминами — фолиевой кислотой и кобаламином. Не удивительна поэтому и схожесть симптомов заболевания при дефиците какого-либо из них.

В середине 90-х годов появились сообщения о существовании тесной связи между дефицитом фолата и увеличением степени риска инфаркта миокарда; при этом индивидуальный риск сердечного приступа связан с ненормально высоким уровнем сывороточного гомо-цистеина. Объясняется это тем, что у фолатдефицитных индивидуумов повышенный уровень кофакторов ТГФК Лимитирует метаболический поток через метионинсинтазную реакцию с последующей аккумуляцией гомоцистеина — субстрата этого фермента. Предполагается, что гомоцистеин является метаболитом, ответственным за повреждение сердца, хотя механизм его токсичного действия не известен.

2. Вторая реакция Требует участия другой коферментной формы витамина — Д-аденозин-В12. Кофермент Входит в состав Метималонил-КоА-мутазы. Особенностями катализа этого фермента является образование свободнорадикальных промежуточных продуктов реакции и изменение валентности кобальта. Субстратом для его действия является метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании про-пионил-КоА (реакция рассматривается на с. 50).

Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты (точнее, пропиониол-SKoA), которая образуется при окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, боковой цепи холестерина, окислительном распаде аминокислот: изолейци-на, метионина и серина.

Гиповитаминоз. Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при вегетарианской диете и тем более — при голодании. Особое значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью (в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.

Гиповитаминоз проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисона — Бирмера. Болезнь также называется пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемым при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и головном мозге. Неврологическая симптоматика сводится к парастезиям, ощущению онемения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.

Нарушения кроветворения при кобаламиновом гиповитаминозе трудно увязать непосредственно с дефектом коферментных функций витамина В12. Однако если учесть тесное «сотрудничество» этого витамина с фолиевой кислотой, патогенез злокачественной анемии становится более понятным. Как уже отмечалось, при недостаточности витамина В12 нарушается использование 5-метил-ТГФК в реакции синтеза метионина, вследствие чего вся фолиевая кислота попадает постепенно в своеобразную ловушку (секвестируется), создающую функциональный дефицит ее коферментных производных. Это объясняет нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот и, следовательно, угнетение костно-мозгового кроветворения.

Врожденные нарушения всасывания, транспорта и обмена витамина В12.

Анемия при врожденном дефекте образования внутреннего фактора Касла. При этом нарушается всасывание витамина. В крови его концентрация значительно снижается. Эффективно парентеральное введение препаратов витамина.

Мегалобластическая анемия при нарушении всасывания витамина В12 в кишечнике. Нарушение обусловлено врожденным дефектом механизма высвобождения витамина в кровоток и связывания его с транскор-тином (транскобаламином II). Интересно, что всасывание липидов и углеводов при этом не нарушено. Характерны стойкая протеинурия и увеличение экскреции аминокислот (валина, изолейцина, треонина и метионина).

Анемия, обусловленная врожденным дефектом транскобаламинов. При отсутствии в крови транскобаламина II развивается тяжелая анемия с первых недель жизни ребенка. Терапевтический эффект достигается введением мегадоз витамина В12, в 1000 раз превышающих физиологическую. Очевидно, при таких концентрациях кобаламина транспортную функцию берут на себя другие белки.

Врожденные метилмалонатацидемии. При этой патологии отмечается высокий уровень метилмалоновой кислоты и повышенная экскреция ее с мочой. Метилмалонатацидемия может вызываться как недостаточным поступлением с пищей витамина Вр, так и врожденным нарушением его метаболизма.

Врожденная метилмалонатацидемия проявляется в первый год жизни ребенка упорной рвотой, кетоацидозом, нейтропенией и тромбо-цитопенией, задержкой психомоторного развития, сниженной сопротивляемостью к инфекционным заболеваниям. Мегалобласты в крови тем не менее обычно не обнаруживаются. Диагноз ставится на основании определения высокой концентрации метилмалоновой кислоты в моче, плазме крови или спинномозговой жидкости; уровень витамина в крови остается нормальным, что указывает на врожденный дефект его утилизации (но не всасывания). Заболевание носит выраженный семейный характер.

Метаболические нарушения при метилмалонатацидемии могут затрагивать разные аспекты функции кобаламинов, а именно:

•  Может быть нарушено образование Коферментнои Формы Витамина — дезоксиаденозин-кобаламина, вследствие чего затрудняется превращение метил малонил-КоА в сукцинил-КоА и ме-тилмалоновая кислота в избыточном количестве появляется в крови.

•  Может нарушаться образование Апофермента Метилмалонил-КоА-мутазы, что также блокирует превращение мегилмалонил-КоА в сукцинил-КоА.

•  Сочетанный дефект Может затрагивать обе коферментные формы витамина — метил-В12 и д-аденозин-В1Г Это сопровождается дополнительными метаболическими расстройствами, т. е. помимо нарушения обмена метилмалоновой кислоты блокируется также биосинтез метионина из гомоцистеина, следствием чего являются гомоцистинурия и снижение содержания метионина в крови и тканях. В крови обнаруживаются мегалобласты, отмечаются дегенеративные изменения в нервной ткани.

Накопление метилмалоновой кислоты и Метилмолоныл- Ко А Тормозит синтез присущих клетке жирных кислот. Использование ацилсин-тазой метилмалонил-КоА (вместо Малонил-КоА) Приводит к появлению жирных кислот необычной структуры с разветвленной цепью; кроме того, накопление в тканях Пропыоныл-КоА (предшественника не используемого метил малонил-КоА) приводит к увеличению образо-

Вания жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Все это нарушает биосинтез сложных липидов в нервной ткани, приводит к ее демиэлинизации и развитию соответствующих тяжелых неврологических синдромов.

Лечение заключается в снижении доли принимаемого с пищей белка (либо диеты с низким содержанием изолейцина, треонина и метио-нина) и дополнительным назначении гомоцистеина и холина, а также высоких доз кобаламина.

Гипервитаминоз. Введение витамина даже в тысячекратной, по сравнению с физиологической, дозе не оказывало токсического эффекта.

Оценка обеспеченности организма витамином В12. Для этой пели служит определение содержания витамина в сыворотке крови, либо определение суточной экскреции метилмалоновой кислоты, которая возрастает при низкой обеспеченности организма кобаламином в десятки и сотни раз. Иногда применяется также метод нагрузки с помощью парентерального введения меченного по кобальту витамина В12.

Суточная потребность - Пищевые источники. Синтез кобаламинов в природе осуществляется исключительно микроорганизмами. Животные и растительные клетки такой способностью не обладают. Основные пищевые источники витамина — печень, мясо (в нем кобаламина в 20 раз меньше, чем в печени), морские продукты (крабы, лососевые, сардины), молоко, яйца. У строгих вегетарианцев, исключающих из пиши не только мясные, но и молочные продукты, рано или поздно развивается Вр-дефицитная анемия.

Суточная потребность — 3 мкг.

medicinum.ru