gototopgototop

Опрос: Кто чем лечится?

Лечусь:
 




Витамин В12 (кобаламин). Антианемический витамин

Справочник - Витамины. Краткое руководство

Химическое строение и свойства. Злокачественная анемия (болезнь Аддисона — Бирмера) оставалась смертельным заболеванием до 1926 г., когда впервые для ее лечения применили сырую печень. Поиски содержащегося в печени антианемического фактора привели к успеху, и в 1955 г. Дороти Ходжкин расшифровала структуру этого фактора и его пространственную конфигурацию с помощью метода рентгено-структурного анализа.

Структура витамина В12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в его молекуле иона металла —

Кобальта. Кобальт связан координационной связью с четырьмя атомами азота, входящими в состав порфириноподобной структуры (называемой корриновым ядром), и с атомом азота 5,6-диметилбензимида-зола. Кобальтсодержащее ядро молекулы представляет собой плоскостную структуру с перпендикулярно расположенным к ней нук-леотидом. Последний, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и фосфорную кислоту (циановая группа, связанная с кобальтом, присутствует только в очищенных препаратах витамина, в клетке она замещается водой или гидроксильной группой). Из-за присутствия в молекуле витамина кобальта и амидного азота это соединение получило название Кобаламин.

Метаболизм. Содержащийся в пище витамин В|2 в желудочном соке связывается с вырабатываемым обкладочными клетками слизистой желудка белком — гликопротеином, получившим название внутреннего фактора Касла. Одна молекула этого белка избирательно связывает одну молекулу витамина; далее в подвздошной кишке этот комплекс взаимодействует со специфическими рецепторами мембран энтероцитов и всасывается путем эндоцитоза. Затем витамин освобождается в кровь воротной вены. При пероральном назначении высоких доз цианкобаламина он может абсорбироваться в тонком кишечнике путем пассивной диффузии без участия внутреннего фактора, но это медленный процесс. При заболеваниях желудка, сопровождающихся нарушением синтеза внутреннего фактора, всасывания кобаламина не происходит.

Цианкобаламин, Используемый в медицинской практике, в энтеро-цитах превращается в Оксикобаламин, Являющийся транспортной формой витамина. Транспорт оксикобаламина кровью осуществляется двумя специфическими белками: Транскобаламином I (р-глобулин с молекулярной массой - 120000) и Транскобаламином И ((3-глобулин с молекулярной массой 35000). Второй из этих белков в транспорте витамина играет главную роль, а транскобаламин I служит своеобразным циркулирующим депо витамина. В печени и почках оксикоба-ламин превращается в свои коферментные формы: Метилкобаламин (метил-В]2) идезоксиаденозинкобаламин(д-аденозин-В12). Кофермен-ты с током крови разносятся по всем тканям организма

Выводится из организма витамин с мочой.

Биохимические функции. К Настоящему времени известно ~ 15 различных В12-регулируемых реакций, но только две из них протекают в клетках млекопитающих — синтез метионина из гомоцистеина (явно

Не удовлетворяющий потребностям организма) и изомеризация D-ме-тилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Рассмотрим эти реакции.

1. В первой реакции Участвует Метил-В12, Являющийся Кофермен том метионинсинтазы (гомоцистеинметилтрансферазы). Фермент переносит метильную группу с 5-метил-ТГФК на гомоцистеин с обра зованием метионина:

При уменьшении содержания в диете витамина В12 синтез метио-нина метионинсинтазой снижается, но поскольку при полноценном питании метионин поступает с пищей, метаболизм белков нарушается не сразу. Вместе с тем падение активности метионинсинтазы приводит к накоплению 5-метил-ТГФК (см. схему), который образуется при восстановлении 5,10-метилен-ТГФК, т. е. исчерпывается пул других коферментов ТГФК. Таким образом, даже при условии вполне достаточного общего уровня фолатов создается их функциональный дефицит — уменьшается содержание формил - и метиленпроизводных ТГФК. Как раз эти производные, а точнее, приносимые ими одно-углеродные радикалы, необходимы для синтеза предшественников нуклеиновых кислот. Этот феномен получил название Секвестрация Пула ТГФК.

Описанная реакция служит примером тесной взаимосвязи между двумя витаминами — фолиевой кислотой и кобаламином. Не удивительна поэтому и схожесть симптомов заболевания при дефиците какого-либо из них.

В середине 90-х годов появились сообщения о существовании тесной связи между дефицитом фолата и увеличением степени риска инфаркта миокарда; при этом индивидуальный риск сердечного приступа связан с ненормально высоким уровнем сывороточного гомо-цистеина. Объясняется это тем, что у фолатдефицитных индивидуумов повышенный уровень кофакторов ТГФК Лимитирует метаболический поток через метионинсинтазную реакцию с последующей аккумуляцией гомоцистеина — субстрата этого фермента. Предполагается, что гомоцистеин является метаболитом, ответственным за повреждение сердца, хотя механизм его токсичного действия не известен.

2. Вторая реакция Требует участия другой коферментной формы витамина — Д-аденозин-В12. Кофермент Входит в состав Метималонил-КоА-мутазы. Особенностями катализа этого фермента является образование свободнорадикальных промежуточных продуктов реакции и изменение валентности кобальта. Субстратом для его действия является метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании про-пионил-КоА (реакция рассматривается на с. 50).

Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты (точнее, пропиониол-SKoA), которая образуется при окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, боковой цепи холестерина, окислительном распаде аминокислот: изолейци-на, метионина и серина.

Гиповитаминоз. Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при вегетарианской диете и тем более — при голодании. Особое значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью (в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.

Гиповитаминоз проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисона — Бирмера. Болезнь также называется пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемым при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и головном мозге. Неврологическая симптоматика сводится к парастезиям, ощущению онемения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.

Нарушения кроветворения при кобаламиновом гиповитаминозе трудно увязать непосредственно с дефектом коферментных функций витамина В12. Однако если учесть тесное «сотрудничество» этого витамина с фолиевой кислотой, патогенез злокачественной анемии становится более понятным. Как уже отмечалось, при недостаточности витамина В12 нарушается использование 5-метил-ТГФК в реакции синтеза метионина, вследствие чего вся фолиевая кислота попадает постепенно в своеобразную ловушку (секвестируется), создающую функциональный дефицит ее коферментных производных. Это объясняет нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот и, следовательно, угнетение костно-мозгового кроветворения.

Врожденные нарушения всасывания, транспорта и обмена витамина В12.

Анемия при врожденном дефекте образования внутреннего фактора Касла. При этом нарушается всасывание витамина. В крови его концентрация значительно снижается. Эффективно парентеральное введение препаратов витамина.

Мегалобластическая анемия при нарушении всасывания витамина В12 в кишечнике. Нарушение обусловлено врожденным дефектом механизма высвобождения витамина в кровоток и связывания его с транскор-тином (транскобаламином II). Интересно, что всасывание липидов и углеводов при этом не нарушено. Характерны стойкая протеинурия и увеличение экскреции аминокислот (валина, изолейцина, треонина и метионина).

Анемия, обусловленная врожденным дефектом транскобаламинов. При отсутствии в крови транскобаламина II развивается тяжелая анемия с первых недель жизни ребенка. Терапевтический эффект достигается введением мегадоз витамина В12, в 1000 раз превышающих физиологическую. Очевидно, при таких концентрациях кобаламина транспортную функцию берут на себя другие белки.

Врожденные метилмалонатацидемии. При этой патологии отмечается высокий уровень метилмалоновой кислоты и повышенная экскреция ее с мочой. Метилмалонатацидемия может вызываться как недостаточным поступлением с пищей витамина Вр, так и врожденным нарушением его метаболизма.

Врожденная метилмалонатацидемия проявляется в первый год жизни ребенка упорной рвотой, кетоацидозом, нейтропенией и тромбо-цитопенией, задержкой психомоторного развития, сниженной сопротивляемостью к инфекционным заболеваниям. Мегалобласты в крови тем не менее обычно не обнаруживаются. Диагноз ставится на основании определения высокой концентрации метилмалоновой кислоты в моче, плазме крови или спинномозговой жидкости; уровень витамина в крови остается нормальным, что указывает на врожденный дефект его утилизации (но не всасывания). Заболевание носит выраженный семейный характер.

Метаболические нарушения при метилмалонатацидемии могут затрагивать разные аспекты функции кобаламинов, а именно:

•  Может быть нарушено образование Коферментнои Формы Витамина — дезоксиаденозин-кобаламина, вследствие чего затрудняется превращение метил малонил-КоА в сукцинил-КоА и ме-тилмалоновая кислота в избыточном количестве появляется в крови.

•  Может нарушаться образование Апофермента Метилмалонил-КоА-мутазы, что также блокирует превращение мегилмалонил-КоА в сукцинил-КоА.

•  Сочетанный дефект Может затрагивать обе коферментные формы витамина — метил-В12 и д-аденозин-В1Г Это сопровождается дополнительными метаболическими расстройствами, т. е. помимо нарушения обмена метилмалоновой кислоты блокируется также биосинтез метионина из гомоцистеина, следствием чего являются гомоцистинурия и снижение содержания метионина в крови и тканях. В крови обнаруживаются мегалобласты, отмечаются дегенеративные изменения в нервной ткани.

Накопление метилмалоновой кислоты и Метилмолоныл- Ко А Тормозит синтез присущих клетке жирных кислот. Использование ацилсин-тазой метилмалонил-КоА (вместо Малонил-КоА) Приводит к появлению жирных кислот необычной структуры с разветвленной цепью; кроме того, накопление в тканях Пропыоныл-КоА (предшественника не используемого метил малонил-КоА) приводит к увеличению образо-

Вания жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Все это нарушает биосинтез сложных липидов в нервной ткани, приводит к ее демиэлинизации и развитию соответствующих тяжелых неврологических синдромов.

Лечение заключается в снижении доли принимаемого с пищей белка (либо диеты с низким содержанием изолейцина, треонина и метио-нина) и дополнительным назначении гомоцистеина и холина, а также высоких доз кобаламина.

Гипервитаминоз. Введение витамина даже в тысячекратной, по сравнению с физиологической, дозе не оказывало токсического эффекта.

Оценка обеспеченности организма витамином В12. Для этой пели служит определение содержания витамина в сыворотке крови, либо определение суточной экскреции метилмалоновой кислоты, которая возрастает при низкой обеспеченности организма кобаламином в десятки и сотни раз. Иногда применяется также метод нагрузки с помощью парентерального введения меченного по кобальту витамина В12.

Суточная потребность - Пищевые источники. Синтез кобаламинов в природе осуществляется исключительно микроорганизмами. Животные и растительные клетки такой способностью не обладают. Основные пищевые источники витамина — печень, мясо (в нем кобаламина в 20 раз меньше, чем в печени), морские продукты (крабы, лососевые, сардины), молоко, яйца. У строгих вегетарианцев, исключающих из пиши не только мясные, но и молочные продукты, рано или поздно развивается Вр-дефицитная анемия.

Суточная потребность — 3 мкг.

 
















Читайте также:

News image

Железодефицитная анемия

Железодефици́тная анеми́я (ЖДА) — гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляющийся анемией и сидеропенией. Основными причинами ЖДА являются кровопотери и недостаток богатой гемом пищи и пи...

Читать дальше
News image

Мифы о солнцезащитных средствах

Воздействие  солнца без надлежащей защиты от ультрафиолетового излучения, может увеличить риск солнечных ожогов, морщин и рака кожи.  Если вы не знаете как защитить себя от солнца, то ваше здоровье находится по...

Читать дальше
News image

5 неожиданных причин набора веса

Это действительно неприятно, когда вы видите, что вы  набрали некоторый лишний вес или когда вы чувствуете, что ваши любимые джинсы стали малы. Знаете ли вы, что для этого могут б...

Читать дальше
News image

Европейские антибиотики информация

Внимание! Антибиотики теряют свою эффективность? Существует постоянный общественная кампания по сохранению эффективности антибиотиков! Во всей Европе, 18  Ноября отмечается как Европейский День осведомленности антибиотикам.  Устойчивость к ан...

Читать дальше
News image

Противозачаточные средства

Противозачаточные средства Противозачаточные средства традиционно делят на механические, биологические и химические. Разные средства естественно имеют различную степень эффективности. Практически ни один из способов предотвращения беременности (...

Читать дальше

Примечание: вся информация на medicinum.ru только для образовательных целей.

Для конкретных медицинских советов, диагнозов и лечения, проконсультируйтесь с вашим врачом.